周贵寅副教授课题组《European Polymer Journal》：抗菌水凝胶在伤口修复中的研究
生命科学与化学学院周贵寅团队在《European Polymer Journal》期刊上发表Research progress on antimicrobial hydrogel dressing for wound repair。皮肤是人体最重要的器官之一，对外界因素具有强大的防御作用。皮肤损伤可引起多种不良反应，使患处极易受到伤口感染，并可能最终形成细菌生物膜。生物膜有助于细菌保护，导致抗生素和炎症细胞的杀菌效果降低。传统敷料虽然可以防止伤口渗透，但它们具有有限的抗菌性能和缺乏透气性。水凝胶具有良好的生物相容性和保湿特性，并因其在创伤治疗中协助组织修复的能力而被广泛研究。利用自组装、修饰和掺杂等技术，已经开发出许多先进的抗菌水凝胶，基于不同的机制显示出有效的抗菌性能。本文综述了抗菌敷料水凝胶的制备方法、抗菌机理和抗菌效果，并对其最新研究进展进行了综述。重点阐述了抗菌水凝胶交联方法的分类和抗菌组分的选择与设计。通过系统地概述水凝胶在各种抗菌机制中的特性，我们的目的是为抗菌水凝胶敷料的设计提供有价值的见解，并预测其在生物医学研究和应用中的潜力。
用于伤口治疗的水凝胶敷料的制备
不同的交联方式对水凝胶伤口敷料的性能有非常重要的影响。因此，在选择合适的交联方法设计水凝胶时，必须考虑不同的皮肤伤口情况。交联水凝胶是由静电相互作用和链的缠结形成的，通常具有良好的自愈性和环保性，但力学性能较差。相反，化学交联制备的水凝胶通常由不可逆共价键和动态共价键组成，具有更好的力学性能和稳定性。
图1 (a) CMA-Ag水凝胶的原理图和结构以及银离子从CMA-Ag水凝胶中释放随pH的变化。 (b)自愈CA-pDA复合水凝胶设计与应用。(c) Gel@Zn水凝胶制备示意图。
1.1物理交联水凝胶通常在温和条件下通过非共价键形成。这些键具有低能弱相互作用，主要包括氢键、疏水键、配位键和自组装。由于不需要有毒的化学交联剂，制备过程更简单。水凝胶伤口敷料具有良好的生物相容性和可降解性。此外，水凝胶不会形成新的化学键，这使得它具有良好的刺激反应性能和自愈性能。Chen等从聚乙二醇、明胶和单宁酸的简单混合物中制备水凝胶。通过氢键作用，TA和PEG之间的动态交联使其黏附强度达到了54.1 kPa的最佳黏附，在干燥或潮湿条件下，TA和PEG在各种界面上都表现出优异的黏附性。
1.2化学交联水凝胶通过化学交联形成水凝胶需要特定的条件，如紫外线照射、热辐射、交联剂的利用等。水凝胶通常由不可逆共价键和动态共价键组成，它们具有很强的稳定性和机械性能。化学交联水凝胶，通过自由基聚合、迈克尔加成反应和其他已建立的技术制备，被广泛用作基于水凝胶的伤口敷料的战略设计选择。Qiu等人制备了一种由共价交联和非共价相互作用组成的互穿壳型粘性离子水凝胶网络。醛纤维素(CNC-CHO)作为动态交联剂用于丙烯酸(AA)、聚乙烯亚胺(PEI)的聚合。该水凝胶采用双层结构设计，以聚乙二醇双丙烯酸酯(PEGDA)为交联剂，AA和羧基纤维素(CNC-COOH)为组分制备防粘顶层。Janus双层水凝胶通过两层间的粘附、静电吸附、动态交联、自由基聚合等紧密连接，使靶组织侧具有优异的粘附性和抗粘附不对称性。
不同抗菌机制水凝胶创面敷料
发生在损伤部位的感染会阻碍创面愈合并导致炎症。因此，研究紧密覆盖皮肤，吸收伤口浸出液，防止细菌感染的抗菌水凝胶，可以大大促进伤口的恢复。许多具有抗菌机制的水凝胶已经被开发出来。例如，内在抗菌活性、抗菌药物释放和刺激反应性抗菌。现就抗菌水凝胶伤口敷料不同的抗菌作用机制作进一步的分析和探讨。
图2 (a)制备活菌水凝胶及加速伤口愈合过程示意图。(b)碱性条件下TA与明胶相互
作用示意图。(c)湿表面粘附的干DST和干交联机制示意图。
一些天然聚合物具有良好的生物相容性、生物降解性和抗菌性能，如海藻酸盐、壳聚糖、壳聚糖、天然橡胶等。这些聚合物具有良好的天然抗菌活性。天然高分子抗菌水凝胶具有一定的局限性。它们主要通过静电作用与细菌表面的蛋白质和磷脂相互作用，破坏其结构。然而，这些水凝胶可能缺乏选择性和长期有效性，其性能可能受到环境因素的影响。需要进一步的研究来优化这些水凝胶，以提高对细菌的特异性和稳定性。受季铵基团抗菌性能的启发，Guo等人设计并制备了以单醛醇β-环糊精为原料，采用主- guest相互作用和动态希夫碱交联制备的ggraft -苯胺四聚体/季铵化壳聚糖/明胶超分子水凝胶。QCS具有优异的内在抗菌性能，对MRSA的杀伤率> 99.8%，新型水凝胶在伤口愈合方面表现出显着的进步，表现出快速愈合(14天内99.0%)并诱导轻度炎症反应。
咪唑盐、季铵盐、酚类和多肽是目前研究中最常用的抗菌基团。将这些基团加入到水凝胶中可以大大提高它们的抗菌性能。Wu等人设计了一种具有广谱抗菌性能和优异
生物相容性的IMSC水凝胶敷料。水凝胶由环氧乙烷交联，咪唑基团接枝到几丁质上。IMSC对金黄色葡萄球菌、白色念珠菌和大肠杆菌具有很强的抗菌活性。
图3 (a) PAA与木聚糖的相互作用机理及水凝胶的抗菌性能示意图。(b)水凝胶制备示意图。(c) BCD/PDA/PAM水凝胶的形成。
负载的纳米颗粒抗菌水凝胶含有纳米级负载剂颗粒，通常是纳米级金属或有机物质，如纳米银、纳米金、纳米二氧化钛等。这些负载剂颗粒被包裹在水凝胶中，可以固定在水凝胶骨架上。这些水凝胶具有有效抑制微生物(包括细菌和真菌)生长和增殖的能力，同时保持良好的生物相容性和生物稳定性。
抗生素是治疗细菌感染的有力工具，但过度使用可能导致多药耐药的发展，导致每年多达数千万人死于多药耐药细菌感染。鉴于抗菌肽广泛而有效的抗菌活性，抗菌肽已成为治疗细菌感染的可行替代方案
基于刺激反应的抗菌水凝胶创面敷料刺激反应性水凝胶在暴露于一定条件下(如光、压力、温度、pH值)时通过改变其形状或体积表现出反应性。常规药物通常需要高剂量或反复使用以确保疗效，因为它们的细胞毒性以及对细菌耐药性的催化作用需要进一步解决。药物的控释是在水凝胶中通过物理或化学结合实现药物按需控释。因此，刺激反应性水凝胶得到了广泛的研究。Chong等人成功开发了一种具有优异抗菌性能和加速伤口愈合的可注射水凝胶。该水凝胶通过H2O2与AgPOM的光热效应相互作用，促进单线态氧的生成。ag掺杂mo2c衍生多金属氧酸盐的协同作用增强了抗菌效果，促进了伤口愈合。压力、温度、pH值)时通过改变其形状或体积表现出反应性。常规药物通常需要高剂量或反复使用以确保疗效，因为它们的细胞毒性以及对细菌耐药性的催化作用需要进一步解决。药物的控释是在水凝胶中通过物理或化学结合实现药物按需控释。因此，刺激反应性水凝胶得到了广泛的研究。Chong等人成功开发了一种具有优异抗菌性能和加速伤口愈合的可注射水凝胶。该水凝胶通过H2O2与AgPOM的光热效应相互作用，促进单线态氧的生成。ag掺杂mo2c衍生多金属氧酸盐的协同作用增强了抗菌效果，促进了伤口愈合。
图4 (a)近红外辐射下相变材料门控纳米管药物分子释放机理示意图。 (b)可注射HA-DA/MXene@PDA水凝胶制备示意图及感染糖尿病伤口愈合机制。 (c)复合GOD固相蛋白石颗粒的制备及其在糖尿病伤口感染中的应用示意图。
结论
抗菌性能是伤口敷料中最受关注的问题，与传统的抗生素抗菌治疗相比，具有良好生物相容性和保湿性能的水凝胶正在成为生物医学领域的首选治疗方法。针对多药耐药细菌引起的伤口愈合缓慢和炎症等问题，需要设计出反应更灵敏、功能更多功能的水凝胶，包括抗菌、抗炎、抗氧化和粘附功能。目前，基于各种抗菌机制的水凝胶敷料正在开发中。然而，在目前的大多数研究中，使用几种常见的细菌来测试抗菌性能，而对未知耐药细菌的治疗效果仍然未知。可控外用给药和刺激反应水凝胶因其良好的按需释放能力和优异的抗菌性能而受到广泛的研究。然而，要成功地将它们转化为临床应用，还有很长的路要走。不同原因造成的皮肤伤口，如烧伤和糖尿病，需要合理的治疗方案。创面愈合涉及炎症反应、肉芽组织形成、胶原沉积等过程，是一个多细胞、多分子、多层次的过程，需要多种细胞因子、蛋白质和核酸等生物活性物质的参与和协调作用，最终实现创面愈合和修复。水凝胶如何影响这一过程，以及如何设计水凝胶敷料不仅适用于伤口愈合的初始阶段，还需要大量的探索和研究。综上所述，抗菌敷料水凝胶作为一种有前景的伤口护理材料，其设计和性能评价在临床实践中至关重要。然而，仍有一些挑战需要克服，如材料的长期稳定性、生物降解性和临床应用的验证。因此，进一步的研究和开发将促进抗菌敷料水凝胶在医疗领域的广泛应用。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.eurpolymj.2023.112372
